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骨形态发生app(BMPs)属于TGF-β超家族,你知道吗?

作者:池博专刊    发布日期:2021-01-13 09:00


骨形态发生appBone Morphogenetic Proteins,BMPs的活性在20世纪60年代中期首次被观察到,当时发现它们可以诱导异位骨形成。现在被证明他们影响除骨和成骨以外的多种手机类型和过程。它们是胚胎发生和发育过程中重要的形态发生素,并调节成体组织内稳态的维持。

 

1 、BMPs属于TGF-β超家族

 

图1. BMPs属于TGF-β超家族。TGF-β超家族包括TGF-βs、激活素Activins、抑制素(inhibins)、生长分化app(GDF)、胶质源性神经营养app(GDNFs)、Nodal、Lefty和抗缪勒管激素(anti-Müllerian hormone)。


超过15个已知的BMPs在结构上相关,根据氨基酸相似性进一步分为亚组:BMP2/4、BMP5/6/7/8、BMP9/BMP10和BMP12/13/14(GDF5/6/7)(图2)。BMP1虽然能够诱导骨和软骨发育,但它是一种金属app酶,在胶原成熟过程中作为前胶原C-app酶发挥作用,不属于TGF-β超家族。
 

图2. BMPS的系统发育关系


2 、BMPs的信号通路

BMPs信号通过标准的、Smad依赖的或各种非标准的途径传递。在经典途径中,BMPs通过与Ⅰ型或Ⅱ型丝氨酸/苏氨酸激酶受体结合并形成异源四聚体复合物来启动信号转导级联。然后,具有组成活性的II型受体转磷酸化I型受体,I型受体再磷酸化R-Smads(Smad1/5/8)。磷酸化Smad1/5/8与co-Smad(Smad4)结合,复合物进入到手机核,在那里它进一步与辅活化子或辅抑制子结合以调节基因表达(图3)。

图3. BMPs的信号通路

各种非标准途径,包括MAPK级联,也可以导致基因表达的调控。BMP信号通过手机外(如Noggin)、手机内(如FKBP12、小RNA、磷酸酶和I-Smads)以及质膜上的共受体(如内皮胶Endoglin)进行调节。

 

3 、BMPs功能

早期发育过程中的许多过程依赖于BMPs信号传导来促进手机生长、平台和分化,BMPs在维持成人组织内稳态方面也发挥着重要作用,如维持关节完整性、启动骨折修复和血管重塑。由于BMPs在所有器官系统中的不同功能,有人认为BMPs应被称为身体形态发生app。他们功能的获得或缺失通常会导致明显的缺陷或严重的病理。例如:先天性肾和尿路异常;慢性肾病;进行性骨化纤维发育不良;成骨不全;骨关节炎;无眼-小眼症;肺动脉高压;遗传性出血性毛细血管扩张症;Barrett食管;幼年息肉病等(图4)。
 

图4. BMPs参与的人类u乐。由于BMP信号涉及多个器官系统,因此大多数器官系统都有相关的病理学。缩写:LOF,功能丧失;GOF,功能获得;CAKUT,先天性肾和尿路异常;CKD,慢性肾病;FOP,进行性骨化纤维发育不良;OI,成骨不全;OA,骨关节炎;A-M,无眼-小眼症;PAH,肺动脉高压;HHT,遗传性出血性毛细血管扩张症;BE,Barrett食管;JP,幼年息肉病。


许多器官系统都有一个或多个对发育至关重要的BMPs。BMP4用于调节肢体发育,BMP13在眼睛发育中起调节作用。BMP7对眼睛发育很重要,对肾脏也很重要。BMP8在精子发生过程中起着重要作用,BMP12是精囊发育所必需的,BMP15与卵巢功能密切相关。


3.1 BMPs在骨骼系统中的作用

BMP3是骨密度的负调节app,BMP13是骨形成的强抑制剂。BMP2、4、6、7和9具有强大的骨诱导活性。例如,BMP2对于软骨内骨形成是必不可少的。


BMPs在骨和软骨的发育、肌腱和韧带u乐学、成人骨稳态和骨折愈合、腭裂、进行性骨化纤维发育不良(FOP)、成骨不全OI、骨性关节炎等骨相关病理中发挥作用。


3.2 BMP信号在胚胎发生中的作用

BMPs在胚胎发生过程中是必不可少的,最重要的是中胚层的形成和心脏的发育。敲除BMP2或BMP4导致胚胎致死,BMP1、BMP7和BMP11敲除在出生后不久死亡。


3.3 肌肉中的BMP信号

最近研究表明,BMPs通路是成人肌肉中一种重要的肥大和抗萎缩信号。组成性活性的I型BMP受体可导致实质性肌肉肥大。BMP信号是骨骼肌的正调节app。


3.4 胃肠系统BMP信号转导

胚胎肠道的底层平滑肌也依赖BMP信号,特别是BMP2。前肠内胚层中BMPR-1A的缺失导致胃前突化。BMP11在胰腺发育中很重要,BMP11缺陷小鼠的胰腺只有野生型小鼠的一半大。


BMP4参与巴雷特食管BE病理。


青少年息肉病(JP)与结直肠癌。Smad4和BMPR-1A的突变与JP的发生有关,它们共同导致了约40%的JP病例。BMP11可能是结直肠癌患者的诊断和预后标志物。BMP3失活似乎在早期息肉形成和结直肠癌发展中非常重要。BMPR-1A、BMPR-1B、BMPR-2、BMP2,BMP4都与结肠癌的发病风险有关,最高危的表型会增加20-30%的风险。BMPR-2、BMPR-1B和BMP2与直肠癌相关。


3.5 心血管和肺系统中的BMP信号
BMP2纯合子突变体具有胚胎致死性。与BMP2一起,BMP4在心脏房室间隔中起重要作用。从心肌到心内膜的BMP4信号参与了这一过程,条件性失活导致房室管缺损(AVCD)。BMP6和BMP7在内皮手机中表达,双突变体具有缺陷的EC发育。BMP10敲除小鼠显著减少了心肌手机增殖。


BMP4是肺发育过程中重要的信号分子。肺动脉高压患者中发现BMPR-2杂合子种系突变。


遗传性出血性毛细血管扩张症(HHT)1型是由于骨形成app共受体Endoglin的突变,HHT 2型是由于ALK1功能丧失所致。BMP9作为ALK1的配体,表明受体突变导致BMP9信号缺陷。


3.6 泌尿系统BMP信号转导

BMP信号是输尿管芽与后肾间质相互作用的介质之一。由于BMP信号传导不正确而导致的异常相互作用导致肾脏畸形,特别是一组称为先天性肾和尿路异常(CAKUT)的u乐,包括肾发育不全、发育不良、肾盂输尿管连接部梗阻(UPJO)等。例如,254只BMP11基因敲除小鼠具有肾功能的谱异常,大多数有双侧肾发育不全。


肾发育不良(RHD)患者中发现BMP4突变。BMP4和BMP7的适当信号传导是尿道完全发育所必需的。


BMP7已经成为肾脏发育最关键的BMP之一。缺乏BMP7的小鼠除了眼睛缺陷外,还有严重的肾脏缺陷。此外,BMP7信号已被证明对高血压性肾硬化具有保护作用。


3.7 神经和眼科系统中的BMP信号

BMP4和BMP7参与了从视泡到视杯的过程。此外,BMP4是晶状体诱导中视杯的一个重要配体,BMP7在晶状体板上表达以调节晶状体诱导。BMP4也与无眼-小眼症(A-M)相关。BMP13参与维持眼睛和中枢神经系统的手机存活,因为BMP13的丢失导致视网膜平台和眼睛变小。


BMP7、11参与神经系统中神经发生。BMP7缺失导致皮质增厚减少和神经发生受损。


3.8 生殖系统中的BMP信号转导

BMP6、BMP15基因敲除雌性小鼠生育能力低,排卵率和受精率降低。BMP8通常与雄性生殖系统发育有关,包括精子发生和受精附睾发育。生殖手机和精子发生的维持以及PGCs的形成依赖于BMP8。


BMPR-2是维持妊娠和着床后子宫功能所必需的。着床期间子宫内的信号传导需要ActR-1A。


3.9 BMP信号在脂肪生成中的作用

BMP2和BMP4已被证明能够诱导多能干手机进入脂肪手机,主要通过Smad途径而不是非标准途径介导。小鼠研究通常认为,BMP4诱导干手机沿着白色脂肪手机谱系分化,而BMP7诱导棕色脂肪手机分化。然而,最近的研究表明,BMP4诱导白色到棕色的转变。提示BMP4在改变胰岛素敏感性中的作用。BMPR-1A和BMPR-2与肥胖相关。


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本文主要翻译自:

Richard N. et al. Bone Morphogenetic Protein (BMP) signaling in development and human diseases. Genes Dis. 2014 Sep; 1(1): 87–105.

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