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十月ELISA新品之死亡受体Fas/CD95

作者:小科    发布日期:2020-10-19 09:00



 

图1. CD95及CD95Lapp结构图示


1、CD95介导的手机信号通路

 
图2. CD95介导的手机信号通路


m-CD95L与CD95相互作用后,通过胞质内同型DD介导的相互作用募集通过同型DD介导的相互作用募集具死亡结构域的Fas相关app(Fas-associated protein with death domain,FADD)。FADD通过死亡效应域(DED)介导的相互作用,招募app酶caspase-8和caspase-10以及平台手机FADD样IL-1β转换酶抑制app(apoptosis cellular FADD like interleukin-1-β-converting enzyme-inhibitory protein ,c-FLIP)。这些app质共同形成了死亡诱导信号复合物(DISC)(图2A)。


CD95也可诱导非平台信号通路。可以参与NF-κB和p38、ERK和JNK MAPK等非平台信号通路,促进手机增殖、存活,迁移和手机app的产生。CD95介导的平台和非平台信号通路共享许多app,如平台appFADD和caspase-8,它们也是m-CD95 L刺激后NF-κB活化所必需的。Caspase-10和cFLIP似乎也参与了CD95介导的非平台信号通路的诱导。


另外,研究表明可溶性三聚体s-CD95 L与CD95的结合诱导形成一种替代信号复合物,从而导致手机迁移,因此将其命名为运动诱导信号复合物(MISC)(图2B)。MISC的形成依赖于磷脂酶Cγ1(PLCγ1)向CD95膜近端胞内结构域(CID)的募集。所涉及的其他成分见图2B。
 

2、CD95/CD95L与免疫稳态


尽管CD95/CD95L对在生理和病理环境中发挥着多效性作用,它们的主要作用涉及适应性免疫反应的调节。在u乐增生小鼠中存在CD95或者CD95L的突变。Lprcg 小鼠(lpr基因补体gld)在CD95-DD(n238v)内有一个突变,该突变影响FADD的募集和平台诱导。在小鼠中,全长CD95L被s-CD95L取代后,发现非平台配体可导致严重的狼疮样自身免疫紊乱并促进癌变。这些以u乐结病变和脾肿大为特征的狼疮易感动物模型平台了CD95 L/CD95对在免疫稳态中的关键作用。与这些动物模型一致,人类CD95的一些突变是导致自身免疫性u乐增生综合征(ALPS)Ia型(也称为ALPS-FAS)的病因。ALPS患者表现为慢性u乐增生、u乐结肿大和/或脾肿大和DNT手机异常积聚。动物模型和ALPS患者证实了CD95在免疫稳态中的关键作用,并提示其非平台信号功能参与了炎症和肿瘤的发生。


3、癌症和CD95

 

CD95对肿瘤干手机本身、周边免疫环境、增值、侵袭和转移具有调节作用。研究表明,通过阻断或下调Fas的表达,肿瘤的增殖、进展和侵袭受到损害。


Fas和TRAIL受体在肝手机癌、肾癌和卵巢癌等多种癌症类型中的表达显著升高,这表明这些受体的表达对此类肿瘤有利。结肠癌、乳腺癌和肾癌手机系中的CD95通过平台独立的程序诱导非CSC向CSCs的转化,并且使这些手机对CD95介导的平台程序具有抵抗力。从分子的角度来看,CD95在干手机中的作用与PI3K/Akt和MAPK通路的激活有关。此外,刺激癌手机中的CD95可诱导I型干扰素(IFNα或IFNβ)的分泌,其与IFN I型受体(IFNAR1和IFNAR2)相互作用,并激活STAT1影响癌症预后。


覆盖新生血管的内皮手机可能是CD95L的主要来源,肿瘤组织中内皮手机表达的CD95L代表一种物理屏障,杀死CD8+T手机,同时保留T调节(Treg)手机,后者在肿瘤中的积聚可能会导致免疫抑制。


转移性u乐仍然是癌症患者死亡的主要原因,占癌症相关死亡人数的90%。越来越多的证据表明CD95是转移性扩散的关键调节app。TRAF2与caspase-8一起可能参与CD95介导的迁移过程。TRAF2过表达在胰腺肿瘤手机中触发了一个正反馈环,因为暴露于CD95L会激活NF-κB信号,而NF-κB信号又反过来促进了TRAF2在肿瘤手机中的过度表达。在CD95 L存在下,过度表达TRAF2的胰腺肿瘤手机可诱导分泌MMP2和MMP9、uPA和IL-8,这些app参与侵袭过程。CD95的参与导致胞质Ca2+浓度的快速、局部和短暂的增加,负向控制CD95平台信号,并通过c-yes/PLCγ1/IP3/SOC通道/Ca2+/PI3K信号促进手机迁移和转移。


由于Fas/CD95启动平台,参与免疫稳态,不仅在癌症中有作用,在其他免疫性u乐中如u乐增生综合征、多发性硬化、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等也发挥重要作用。


杭州登录u乐技术股份有限公司,ELISA自主研发近十年,每月都有新品推出。十月新品除Fas/CD95外,还包括sL-Selectin、CXCL16、PD-L1。详细介绍将会陆续推出。
 

app号 产品名称
70-EK2F01
70-EK285
70-EK2254
70-EK2261

本文主要摘自:

Guégan JP, Ginestier C, Charafe-Jauffret E, Ducret T, Quignard JF, Vacher P, Legembre P. CD95/Fas and metastatic disease: What does not kill you makes you stronger. Semin Cancer Biol. 2020, 60:121-131

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